由HerbertWertheimUFScripps生物醫(yī)學(xué)創(chuàng)新與技術(shù)研究所的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的研究結(jié)果表明，氨基酸甘氨酸可以向大腦發(fā)出“減速”信號(hào)，可能導(dǎo)致某些人出現(xiàn)嚴(yán)重的抑郁、焦慮和其他情緒障礙人們。
他們的體外研究確定了一種新的——以前是孤兒——甘氨酸受體，可能會(huì)為重度抑郁癥的生物學(xué)原因提供新的見(jiàn)解，并可能加快努力開(kāi)發(fā)新的、作用更快的藥物來(lái)治療這種難以治療的情緒障礙，神經(jīng)科學(xué)家KirillMartemyanov博士說(shuō)，他是該團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》雜志上的研究的通訊作者。“抑郁癥患者的藥物有限，”該研究所神經(jīng)科學(xué)系主任Martemyanov說(shuō)。“他們中的大多數(shù)人在開(kāi)始之前需要幾周時(shí)間，如果他們真的這樣做的話。確實(shí)需要新的更好的選擇。”
Martemyanov及其同事在題為“孤兒受體GPR158作為代謝型甘氨酸受體：mGlyR”的論文中報(bào)告了他們的發(fā)現(xiàn)。
(相關(guān)資料圖)
重度抑郁癥是世界上最緊迫的健康需求之一。近年來(lái)，受影響的人數(shù)激增，尤其是年輕人。隨著與殘疾、自殺人數(shù)和抑郁癥相關(guān)的醫(yī)療費(fèi)用的攀升，美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心在2021年的一項(xiàng)研究表明，美國(guó)每年的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)為3260億美元。
這項(xiàng)新發(fā)表的研究是多年工作的結(jié)果，并非專門為尋找抑郁癥的病因或治療而設(shè)計(jì)。相反，Martemyanov團(tuán)隊(duì)提出了這樣一個(gè)問(wèn)題：“腦細(xì)胞上的傳感器如何接收信號(hào)并將信號(hào)傳輸?shù)郊?xì)胞中，然后改變細(xì)胞的活動(dòng)?”正是在回答這個(gè)問(wèn)題時(shí)，他們的發(fā)現(xiàn)才可能成為理解視覺(jué)、疼痛、記憶、行為等等的關(guān)鍵。
作者指出，甘氨酸是“普遍存在于所有哺乳動(dòng)物組織中”的最簡(jiǎn)單的氨基酸。甘氨酸是一種主要的神經(jīng)遞質(zhì)，參與多個(gè)基本過(guò)程，具有抑制和興奮作用。“甘氨酸是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，但它在發(fā)育中的神經(jīng)元中具有興奮性。”然而，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步指出，“介導(dǎo)甘氨酸緩慢神經(jīng)調(diào)節(jié)作用的促代謝受體的身份尚不清楚。有趣的是，他們?cè)u(píng)論說(shuō)，“甘氨酸對(duì)神經(jīng)回路有明顯的影響，甘氨酸能傳遞與病理狀況有關(guān)，包括抑郁癥。”
神經(jīng)科學(xué)家KirillMartemyanov博士是WertheimUFScripps研究所神經(jīng)科學(xué)系主任。他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種與抑郁癥有關(guān)的新型受體，并將氨基酸甘氨酸確定為其信號(hào)。這項(xiàng)工作于3月30日在線發(fā)表在《科學(xué)》雜志上。[ScottWiseman為WertheimUFScrippsInstitute拍攝的照片。]
作者進(jìn)一步解釋說(shuō)，G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)“在神經(jīng)元生理學(xué)和病理學(xué)中發(fā)揮著重要作用，并為藥物開(kāi)發(fā)提供了目標(biāo)”。“然而，許多GPCR仍然沒(méi)有確定的內(nèi)源性配體。孤兒GPCR可能具有深入了解生理學(xué)和藥物開(kāi)發(fā)的潛力。”2018年，Martemyanov團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種與壓力誘發(fā)的抑郁癥有關(guān)的新受體。他們的研究表明，如果老鼠缺乏受體基因，稱為GPR158，它們就會(huì)出人意料地適應(yīng)慢性壓力。“小鼠GPR158的基因抑制導(dǎo)致顯著的抗抑郁表型和壓力恢復(fù)能力，使GPR158成為開(kāi)發(fā)新抗抑郁藥的有吸引力的目標(biāo)，”他們?cè)谛聢?bào)告的論文中指出。
這提供了GPR158可能成為治療靶標(biāo)的有力證據(jù)，但發(fā)出信號(hào)的是什么?此時(shí)GPR158的天然配體仍然未知。2021年取得了突破，研究人員解開(kāi)了GPR158的結(jié)構(gòu)。他們所看到的讓他們感到驚訝。GPR158受體看起來(lái)像一個(gè)帶有隔間的顯微鏡夾具，更類似于他們?cè)诩?xì)菌而非人類細(xì)胞中看到的東西。他們所看到的使他們假設(shè)該受體可能具有氨基酸配體。
Martemyanov說(shuō)：“在我們看到結(jié)構(gòu)之前，我們完全找錯(cuò)了樹(shù)。”“我們說(shuō)，‘哇，那是一種氨基酸受體。只有20個(gè)，所以我們立即篩選它們，只有一個(gè)非常適合。就是這樣。是甘氨酸。”研究人員隨后進(jìn)行了多項(xiàng)技術(shù)驗(yàn)證GPR158是甘氨酸的直接靶標(biāo)。
他們研究的另一個(gè)不同尋常的發(fā)現(xiàn)是信號(hào)分子不是細(xì)胞中的激活劑，而是抑制劑。GPR158的業(yè)務(wù)端連接到一個(gè)合作分子，當(dāng)與甘氨酸結(jié)合時(shí)，該分子會(huì)踩剎車而不是加速器。“通常，像GPR158這樣的受體，被稱為G蛋白偶聯(lián)受體，會(huì)結(jié)合G蛋白。這種受體結(jié)合了一種RGS蛋白，這種蛋白具有相反的激活作用，”該研究的第一作者ThibautLaboute博士說(shuō)，他是Martemyanov小組的博士后研究員。
幾十年來(lái)，科學(xué)家們一直在對(duì)細(xì)胞受體及其信號(hào)伙伴的作用進(jìn)行分類。那些仍然沒(méi)有已知信號(hào)的受體，例如GPR158，被稱為“孤兒受體”。新發(fā)現(xiàn)意味著GPR158不再是孤兒受體，Laboute說(shuō)。相反，該團(tuán)隊(duì)將其重新命名為mGlyR，是“代謝型甘氨酸受體”的縮寫。
作者指出，mGlyR的發(fā)現(xiàn)“為探索甘氨酸的代謝影響及其在神經(jīng)系統(tǒng)生理學(xué)中的作用開(kāi)辟了許多有趣的途徑”。“事實(shí)上，甘氨酸的促代謝作用已被傳聞，但這種影響的分子和電路分析是有限的。”
Laboute補(bǔ)充說(shuō)：“孤兒受體是一個(gè)挑戰(zhàn)。你想弄清楚它是如何工作的……這個(gè)發(fā)現(xiàn)讓我真正興奮的是它可能對(duì)人們的生活很重要。這就是讓我早上起床的原因。”Martemyanov進(jìn)一步評(píng)論說(shuō)：“十五年前，我們發(fā)現(xiàn)了我們感興趣的蛋白質(zhì)的結(jié)合伙伴，這使我們找到了這種新受體。這段時(shí)間我們一直在處理這個(gè)問(wèn)題。”
甘氨酸本身是蛋白質(zhì)的基本組成部分，影響許多不同的細(xì)胞類型，有時(shí)以復(fù)雜的方式。在一些細(xì)胞中，它發(fā)送減速信號(hào)，而在其他細(xì)胞類型中，它發(fā)送興奮信號(hào)。一些研究將甘氨酸與浸潤(rùn)性前列??腺癌的生長(zhǎng)聯(lián)系起來(lái)。甘氨酸也作為一種被稱為改善情緒的補(bǔ)充劑出售。
需要更多的研究來(lái)了解身體如何維持mGlyR受體的正確平衡以及腦細(xì)胞活動(dòng)如何受到影響。“我們迫切需要新的抑郁癥治療方法，”Martemyanov說(shuō)。“如果我們能用一些具體的東西來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題，那么它會(huì)有所幫助是有道理的。我們現(xiàn)在正在努力……基礎(chǔ)科學(xué)的發(fā)展令人驚訝。”馬爾捷米亞諾夫說(shuō)。
作者進(jìn)一步總結(jié)道，“我們認(rèn)為通過(guò)mGlyR的甘氨酸能信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)理解情緒障礙和開(kāi)發(fā)新的藥理學(xué)策略具有重要意義。”
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